Нормативные правовые требования к назначению фармацевтических инспекций в период государственной регистрации лекарственных препаратов установлены пунктами 27, 35–39 Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».
Нормативные правовые требования к проведению фармацевтических инспекций по оценке соответствия доклинических исследований требованиям Правил надлежащей лабораторной практики ЕАЭС и клинических исследований требованиям Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС в период государственной регистрации лекарственных препаратов установлены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 83 «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций».
Оценка соответствия осуществляется на основании требований Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 03 ноября 2016 года № 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» при проведении инспекций доклинических исследований и Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 03 ноября 2016 года № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» при проведении инспекций клинических исследований.
Нормативные правовые требования Решений Совета Евразийской экономической комиссии в отношении вопросов назначения фармацевтических инспекций, а также порядок их организации и проведения в период государственной регистрации лекарственных препаратов гармонизированы с национальным законодательством. Министерство здравоохранения Российской Федерации определено как уполномоченный орган для проведения фармацевтических инспекций доклинических и клинических исследований в период государственной регистрации лекарственных препаратов.
Гармонизация нормативных правовых актов ЕАЭС с законодательством Российской Федерации
Правила проведения фармацевтических инспекций применяются при назначении инспекций в отношении доклинических и клинических исследований, составляющих доказательную базу эффективности и безопасности лекарственного препарата, отчеты о которых включены в материалы регистрационного досье:
· Доклинические исследования, отчеты о которых содержат результаты оценки безопасности лекарственного препарата и включены в состав модуля IV регистрационного досье;
· Клинические исследования любых фаз, отчеты о которых включены в состав материалов модуля V регистрационного досье лекарственного препарата. Отдельно следует отметить, что при отсутствии локальных клинических исследований, проведенных на территории государств-членов ЕАЭС, заявители располагают возможностью включения в материалы регистрационного досье отчетов о клинических исследованиях, полностью проведенных на территории третьих стран, однако в данном случае будет назначена фармацевтическая инспекция клинического исследования в порядке, установленном пунктом 36 Решения Совета ЕЭК № 78.
Фармацевтические инспекции клинических исследований могут быть проведены как в период экспертизы заявлений на регистрацию лекарственного препарата (внеплановая инспекция), так и в плановом порядке после осуществления регистрации лекарственного препарата. Фармацевтические инспекции доклинических исследований могут быть проведены только во внеплановом порядке. Внеплановые инспекции проводятся в срок экспертизы материалов регистрационного досье в соответствии с требованиями пункта 44 Решения Совета ЕЭК № 78 на договорной основе с ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.
Экспертиза регистрационного досье лекарственного препарата в период проведения внеплановых фармацевтических инспекций не приостанавливается.
Назначение инспекции
По мере поступления в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России задания на экспертизу со стороны Департамента регулирования обращения лекарственных средств и медицинских изделий Минздрава России осуществляется проведение оценки данных регистрационного досье и Министерством здравоохранения Российской Федерации как уполномоченным органом принимается решение о необходимости проведения инспекции.
Порядок принятия решения о назначении фармацевтической инспекции
Оценка данных регистрационного досье лекарственного препарата, а также выявление факторов риска и значимых обстоятельств в представленных материалах осуществляются при проведении экспертизы «польза-риск». В случае обнаружения экспертами факторов риска и обстоятельств, которые могли повлиять на достоверность результатов исследований, содержащихся в регистрационном досье, результаты оценки указанных факторов риска и обстоятельств направляются на комиссионное рассмотрение.
В ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России организована Комиссия по вопросам проведения инспектирования доклинических и клинических исследований с целью оценки выявленных фактов, устанавливающих необходимость проведения инспектирования в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств, утвержденных Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78. Комиссия является коллегиальным совещательным органом ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, действующим на постоянной основе для независимой беспристрастной оценки необходимости проведения инспекции.
В случае подтверждения доводов эксперта в отношении необходимости проведения фармацевтической инспекции результаты комиссионного рассмотрения направляются в Департамент регулирования обращения лекарственных средств и медицинских изделий Минздрава России для рассмотрения и вынесения решения в отношении назначения инспекции доклинического или клинического исследования. В решении указываются инспектируемые субъекты и иная административная информация в отношении назначенной инспекции.
Определение инспектируемого субъекта проводится на основании риск-ориентированного подхода с учетом особенностей дизайнов исследований, материалы по которым размещены в регистрационном досье, а также с учетом значимых административных и иных факторов.
Для фармацевтических инспекций доклинических исследований на основании риск-ориентированного подхода при назначении инспекции определяется одно из доклинических исследований, содержащее результаты оценки безопасности лекарственного препарата.
Для фармацевтических инспекций клинических исследований осуществляется выбор конкретного клинического исследования, отчет о котором включен в состав регистрационного досье.
Далее осуществляется анализ номенклатуры организаций, привлеченных спонсором для проведения данного исследования (доклинического или клинического), и определяется перечень инспектируемых субъектов. Для выбора инспектируемых субъектов в рамках фармацевтических инспекций доклинических исследований учитывается общее количество испытательных центров и испытательных площадок, особенности распределения хронологических этапов доклинического исследования между несколькими контрактными организациями, наличие результатов оценки соответствия требованиям Правил надлежащей лабораторной практики, полученной конкретными организациями в добровольном порядке, и иные факторы. Для выбора инспектируемых субъектов в рамках фармацевтических инспекций клинических исследований учитывается количество пациентов в исследовательских центрах, динамика их набора, сведения о выбывании участников, а также факт привлечения сторонних организаций для проведения отдельных лечебно-диагностических процедур, предусмотренных дизайном клинического исследования, количество нежелательных явлений с детализацией по исследовательским центрам и иные факторы.
В решении о назначении инспекции указывается перечень инспектируемых субъектов, определенных для проведения выездной инспекции, также включается информация об инспектируемых субъектах при назначении документарной инспекции. В зависимости от административной структуры организаций, осуществлявших проведение инспектируемого исследования, в рамках одной инспекции могут быть определены инспектируемые субъекты и для выездной, и для документарной инспекции.
Схема процессов и сроки назначения внеплановой фармацевтической инспекции
Информация о назначении фармацевтической инспекции доводится до заявителя посредством размещения в форме запроса экспертной организации в личном кабинете решения о назначении инспекции, утвержденного со стороны уполномоченного органа (Минздрав России). Экспертиза лекарственного препарата приостанавливается до момента получения заявления о проведении инспекции от заявителя.
Подготовка и проведение инспекции
Для проведения назначенной фармацевтической инспекции заявителю необходимо обратиться в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России и подать заявление на инспекцию. Заявитель не позднее 15 рабочих дней с даты получения Решения (запроса) подает в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России заявление о проведении инспекции и на бумажном носителе, и через личный кабинет.
В заявлении указываются общие сведения об инспектируемом субъекте, спонсоре исследования, контактные данные заявителя и инспектируемого субъекта. К заявлению прикладываются документы, необходимые для заключения договора. При утверждении договоров на инспекции по доверенности на право заключения договоров со стороны заявителя в текст доверенности целесообразно включить положения, устанавливающие делегирование полномочий, достаточных для подписания договора на инспекцию по оценке соответствия надлежащей лабораторной практики и/или надлежащей клинической практики лицом, на имя которого выпущена такая доверенность. Типовые формы заявлений и договоров о проведении инспекции в редактируемом формате размещены на информационной странице управления фармацевтических инспекций в разделе «Типовые формы документов для заявителей». В случае, если в течение 90 рабочих дней заявление о проведении инспекции не поступает, экспертиза и регистрация лекарственного препарата прекращаются.
Общий порядок планирования и проведения фармацевтических инспекций установлены требованиями Правил проведения фармацевтических инспекций, утвержденных Решением Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 г. № 83.
Управление фармацевтических инспекций проводит проверки в выездной, дистанционной и документарной формах. Для проведения каждой фармацевтической инспекции формируется инспекционная группа в составе не менее, чем из двух инспекторов. Один из инспекторов является руководителем инспекционной группы на протяжении всей инспекции. В своей деятельности инспекционная группа руководствуется кодексом инспектора, положениями о конфиденциальности и беспристрастности, а также действующими нормативными правовыми актами.
Руководитель инспекционной группы координирует подготовительные мероприятия и обеспечивает разработку программы инспектирования. Заявитель и инспектируемый субъект информируется о датах проведения инспекции в соответствии со сроками инспектирования. На этапе подготовки к инспекции инспекторат вправе запрашивать дополнительные документы, не входящие в материалы регистрационное досье, которые предоставляются заявителем не позднее 30 рабочих дней после письменного запроса. Если документы составлены не на русском или английском языке, то требуется их перевод на английский или русский язык. Для достижения целей программа инспекции может быть скорректирована в ходе ее проведения. При инспектировании субъектов за пределами ЕАЭС необходимо содействие заявителя в получении визы (подготовка и направление в адрес ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России пригласительного письма).
Оценка соответствия в рамках фармацевтических инспекций осуществляется путем анализа документации исследований, обследования (осмотра) и интервью с учетом требований надлежащей лабораторной практики и надлежащей клинической практики, а также Правил проведения фармацевтических инспекций. Инспекционной группе в ходе инспектирования должен быть обеспечен прямой и полный доступ к проверяемым объектам, документации и записям, системам и инспектируемым зонам. В случае отказов в доступе к записям или системам либо к инспектируемым зонам такие отказы документируются и включаются в наблюдения инспекции.
Инспекторы документируют все замечания и несоответствия выявленные в ходе проведения инспекции. Если обосновано, осуществляется копирование записей, содержащих противоречия или фотофиксация для иллюстрации несоответствий. В конце инспекции инспекторы обобщают и анализируют все наблюдения, убеждаются, что несоответствия документированы в понятной лаконичной форме, подтверждены объективными доказательствами. Наблюдения, не классифицированные в качестве несоответствий, документируются в форме комментариев.
На заключительном совещании инспекторы представляют информацию о выявленных несоответствиях и комментарии ответственным лицам инспектируемого субъекта, чтобы убедиться, что результаты инспекции хорошо поняты всеми участниками и отсутствует недопонимание сторон. На заключительном совещании освещаются вопросы, подлежащие решению ответственными лицами инспектируемого субъекта, в том числе в отношении любых дополнительных документов, которые могут потребоваться для последующего представления инспекционной группе. Выявленные в ходе инспекции несоответствия классифицируются на основании требований Решения Совета ЕЭК № 83 и подразделяются на критические, существенные и незначительные (прочие).
Инспекционная группа анализирует материалы инспекции, сведения, предоставленные инспектируемым субъектом, и готовит отчет об инспекции.
При выявлении критических и существенных несоответствий от несущих ответственность за допущение данных несоответствий сторон требуется подготовка плана корректирующих и предупреждающий действий, а также отчета о его выполнении и предоставлении этих документов в качестве ответа на инспекционный отчет. Незначительные несоответствия не требуют подготовки плана корректирующих и предупреждающий действий, если иное не указано в инспекционном отчете. План корректирующих и предупреждающих действий, а также отчет по его реализации необходимо представить в срок не позднее 20 рабочих дней с даты получения отчета об инспекции.
По мере оценки ответов инспектируемого по существу выявленных несоответствий, рассмотрения и оценки плана и отчета корректирующих и предупреждающих действий со стороны управления фармацевтических инспекций осуществляется подготовка заключительного отчета о фармацевтической инспекции.
Инспекционная группа не позднее 15 рабочих дней с даты получения ответа осуществляет оценку представленной информации, оформляет приложения к инспекционному отчету «Ответы инспектируемого субъекта», «Оценка ответов инспектируемого субъекта» и «Заключение по результатам фармацевтической инспекции».
Отчет об инспекции содержит вывод о том, позволяет ли качество представленных данных использовать их при оценке заявления на регистрацию лекарственного препарата. При этом в инспекционном отчете указывается, какие несоответствия могут непосредственно влиять на оценку соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, а какие не имеют такого влияния, но являются системными недостатками, то есть относятся к сфере применения Правил надлежащей лабораторной практики или Правил надлежащей клинической практики. Инспекторы по результатам выявленных несоответствий в инспекционном отчете формулируют соответствующие выводы. При необходимости в инспекционном отчете уточняется та часть исследования, данные которой могут расцениваться как недостоверные.
В случае непредставления в течение 20 рабочих дней с даты получения инспекционного отчета ответа инспектируемого субъекта на такой отчет руководителем инспекционной группы в приложениях «Ответы инспектируемого субъекта» и «Оценка ответов инспектируемого субъекта» к инспекционному отчету делается соответствующая запись. Итоговый отчет направляется заявителю по мере завершения инспекционных мероприятий.
Общая схема и сроки проведения внеплановой фармацевтической инспекции
Совокупный результат внеплановых инспекций учитывается в рамках проведения экспертизы «польза-риск». При выявлении критических несоответствий по результатам внеплановых инспекций доклинических и клинических исследований, а также при неудовлетворительной оценке плана и отчета о выполнении корректирующих и предупреждающих мероприятий, положительное решение о регистрации (перерегистрации, внесении изменений) лекарственного препарата не может быть принято.
При выявлении существенных несоответствий, а также при неудовлетворительной оценке плана и отчета о выполнении корректирующих и предупреждающих мероприятий Правилами проведения фармацевтических инспекций предусмотрен порядок оценки устранения несоответствий, в том числе, посредством проведения повторных инспекций.