Проведение фармацевтических инспекций доклинических и клинических исследований по оценке соответствия Правилам надлежащей лабораторной практики и Правилам надлежащей клинической практики в рамках регистрационных процедур осуществляет отдел фармацевтических инспекций ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России на договорной основе с заявителями.
В нормативном правовом поле Евразийского экономического союза (ЕАЭС) утверждены регулирующие документы, устанавливающие требования к проведению доклинических и клинических исследований, регистрации и экспертизе лекарственных средств для медицинского применения, а также проведению фармацевтических инспекций при регистрационных процедурах.
Во исполнение установленных требований фармацевтическая инспекция конкретного клинического исследования проводится с целью проверки соблюдения Правил надлежащей клинической практики, включая защиту прав и благополучия субъектов клинических исследований, качество и достоверность данных, получаемых в клиническом исследовании, а также вопросы этики, в рамках процедуры государственной регистрации лекарственного препарата.
Правила проведения фармацевтических инспекций могут применяться к следующим клиническим исследованиям:
- клинические исследования, проводимые на территории государств-членов ЕАЭС, включая исследовательские центры, связанные с такими исследованиями, но расположенные за пределами ЕАЭС
- клинические исследования, указанные в заявлениях на получение разрешения на проведение клинического исследования
- клинические исследования, проведенные в третьих странах и указанных в заявлениях на регистрацию лекарственных препаратов в ЕАЭС
Фармацевтические инспекции могут быть проведены как в период проведения экспертизы заявлений на регистрацию лекарственного препарата (внеплановая инспекция), так и в плановом порядке в качестве последующих мер после осуществления регистрации лекарственного препарата. Экспертиза регистрационного досье лекарственного препарата в период проведения фармацевтической инспекции не приостанавливается.
Назначение инспекции
По мере поступления в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России задания на экспертизу со стороны Департамента регулирования обращения лекарственных средств и медицинских изделий Минздрава России осуществляется проведение оценки данных регистрационного досье, и в течение 60 рабочих дней с даты получения заявления о регистрации лекарственного препарата возможно принятие решения о необходимости проведения инспекции. Решение о необходимости проведения инспекции, а также порядок ее проведения (в течение 3 лет с даты регистрации лекарственного препарата или в период осуществления экспертизы материалов регистрационного досье лекарственного препарата) принимает Министерство здравоохранения как уполномоченный орган.
Порядок проведения фармацевтической инспекции в рамках регистрации
Оценка данных регистрационного досье лекарственного препарата с учетом возможных рисков и соблюдения условий пунктов 27, 36 - 39 Решения Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 г. № 78 «Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» и пункта 115 Правил проведения фармацевтических инспекций на соответствие требованиям правил надлежащей клинической практики евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 г. № 83 «Об утверждении Правил проведения фармацевтических инспекций» является основанием для принятия решения о проведении фармацевтической инспекции клинического исследования.
Выявление факторов риска и обстоятельств для назначения инспекции проводится экспертными подразделениями ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России согласно установленным требованиям нормативно-правовых актов.
- эксперт включен в состав комиссии экспертов для проведения экспертизы материалов регистрационного досье при регистрации лекарственного препарата
- эксперт выявляет возможные риски, а также факторы и обстоятельства при оценке данных регистрационного досье лекарственного препарата
- эксперт направляет информацию о выявленных рисках в комиссию по вопросам проведения инспектирования
Беспристрастность принятия решения обеспечена посредством комиссионного рассмотрения свидетельств в пользу назначения инспекции на уровне ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.
В ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России создана Комиссия по вопросам проведения инспектирования по оценке соответствия требованиям Правил надлежащей лабораторной практики и Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, в рамках заседаний которой осуществляется рассмотрение мнений и доводов экспертов по вопросам назначения инспекций.
- комиссия является коллегиальным совещательным органом ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, действующим на постоянной основе
- комиссия оценивает выявленные экспертом риски, факторы и обстоятельства, принимает решение о необходимости проведения инспекции
- комиссия направляет результаты рассмотрения и оценки выявленных рисков в Минздрав России
- Минздрав России рассматривает комиссионное решение экспертной организации и выносит решение о назначении инспекции на основании комплексной оценки представленных данных
Общий алгоритм принятия решения о назначении инспекции
Если клинические исследования проведены частично или полностью в Российской Федерации или государствах-членах ЕАЭС, и в ходе экспертизы риски не выявлены или они признаны незначимыми, то инспекция не назначается. Если клинические исследования проведены частично или полностью в Российской Федерации или государствах-членах ЕАЭС, и в ходе экспертизы выявлены значимые риски, то назначается внеплановая инспекция.
Если клинические исследования проведены в государствах, не являющихся членами ЕАЭС, то такие исследования рассматриваются в процессе экспертизы лекарственных препаратов при условии, что они спланированы, проведены и описаны в отчете о клиническом исследовании в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики, эквивалентными требованиям Союза (или не ниже), а также в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. При проведении экспертизы регистрационного досье по решению уполномоченного органа для таких исследований назначается внеплановая инспекция одного из клинических центров, в которых проводилось клиническое исследование.
В случае принятия решения об инициировании внеплановой фармацевтической инспекции Минздрав России формирует решение о необходимости организации инспектирования клинического исследования и направляет его заявителю. В решении (запросе) указываются инспектируемые субъекты и причины инициирования инспекции с учетом оценки рисков и ссылками на акты органов ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств. Решение (запрос) об инициировании внеплановой фармацевтической инспекции направляется в Личный кабинет заявителя, вместе с ним размещается сопроводительное письмо. Образец формы заявления о проведении инспекции размещен на информационной странице отдела фармацевтических инспекций в разделе «Типовые формы документов для заявителей».
Определение инспектируемого субъекта проводится методом выборочной инспекции на основании риск-ориентированного подхода:
Этап 1. Определение генеральной совокупности. Генеральная совокупность - это все организации, привлеченные спонсором для проведения клинического исследования, которые анализируется в рамках назначения инспекции.
Этап 2. Выбор конкретных субъектов инспектирования для проведения выборочной инспекции с учетом объема и масштабов инспекции, вопросов эксперта, а также особенностей проведения клинического исследования. На данном этапе проводится оценка отдельных процессов в рамках клинического исследования и формирование перечня организаций для включения в Решение (запрос). В Решении (запросе) указывается, в какие организации назначена выездная инспекция, в каких организациях назначена документарная инспекция.
Подготовка и проведение инспекции
Заявитель не позднее 15 рабочих дней с даты получения Решения (запроса) подает в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России заявление о проведении инспекции, заявление предоставляется на бумажном носителе. В заявлении указываются общие сведения об инспектируемом субъекте, контактные данные заявителя, спонсора и инспектируемого субъекта. К заявлению прикладываются документы, необходимые для заключения договора. В доверенность на право подписи договоров рекомендовано включить положения, описывающие делегирование полномочий, необходимых для подтверждения соответствия требованиям Правил надлежащей клинической практики. Типовая форма договора о проведении инспекции размещена на информационной странице отдела фармацевтических инспекций в разделе «Типовые формы документов для заявителей».
До момента получения заявления о проведения инспекции экспертиза лекарственного препарата приостанавливается.
Инспекции проводятся отделом фармацевтических инспекций в форме выездных, дистанционных и документарных инспекций и проверок. Инспекционная группа руководствуется в своей деятельности кодексом инспектора, положениями о конфиденциальности и беспристрастности, а также нормативными правовыми актами, устанавливающими требования к инспекционной деятельности.
Проведения инспекции планируется на основании нормативных правовых требования к инспектированию исследовательского центра, клинических лабораторий, спонсора и контрактной исследовательской организации, биоаналитической части, фармакокинетического и статистического анализа исследований биоэквивалентности согласно Приложениям № 4 – 7 к Правилам проведения фармацевтических инспекций на соответствие требованиям Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС, утвержденных Решением Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 г. № 83 «Об утверждении Правил проведения фармацевтических инспекций».
Инспекторы вправе запрашивать дополнительные документы, не входящие в материалы регистрационное досье, которые предоставляются заявителем не позднее 30 рабочих дней после письменного запроса. Если документы составлены на иностранном языке (за исключением английского языка), то требуется их перевод на русский язык.
При проведении инспектировании субъектов за пределами ЕАЭС приветствуется содействие заявителя в получении визы.
Руководитель инспекционной группы координирует подготовительные мероприятия и обеспечивает разработку программы инспектирования. Инспектируемый субъект информируется о датах проведения инспекции в соответствии со сроками инспектирования. Спонсор или заявитель вправе запросить проведение предварительного совещания для обсуждения области инспектирования. Для обеспечения достижения целей инспекции программа инспектирования может быть скорректирована в ходе проведения инспекции.
Оценка соответствия клинического исследования Правилам надлежащей клинической практики и нормативно-правовым актам ЕАЭС в области обращения лекарственных средств происходит путем анализа документации клинического исследования, обследования (осмотра) и интервью. Инспекционной группе в ходе инспектирования должен быть обеспечен прямой и полный доступ к проверяемым объектам, документации и записям, системам и инспектируемым зонам. В случае отказов в доступе к записям или системам либо к инспектируемым зонам такие отказы документируются и включаются в наблюдения инспекции.
Инспекторы имеют право копировать документы, а также фотографировать помещения и оборудование с передачей перечня скопированных и сфотографированных объектов инспектируемому субъекту. Необходимо предусмотреть возможность копирования значительного объема документов по запросу инспекторов. Копии передаваемых инспекторам документов должны иметь отметку «конфиденциально».
Инспекторы документируют все замечания и выявленные в ходе проведения инспекции несоответствия. Если обосновано, осуществляется копирование записей, содержащих противоречия или иллюстрирующих несоответствие. В конце инспекции инспекторы обобщают и анализируют все наблюдения, убеждаются, что несоответствия документированы в понятной лаконичной форме, подтверждены объективными доказательствами и определяют, какие из них будут репортированы в качестве несоответствий. Наблюдения, не классифицированные в качестве несоответствий, документируются в форме комментариев.
На заключительном совещании инспекторы представляют обнаруженные несоответствия и свои комментарии ответственным лицам и, при необходимости, руководству инспектируемого субъекта, чтобы убедиться, что результаты инспекции хорошо поняты всеми участниками и отсутствует недопонимание со стороны как инспекторов, так и ответственных лиц инспектируемых субъектов. На заключительном совещании освещаются вопросы, подлежащие решению ответственными лицами инспектируемого субъекта, в том числе в отношении любых дополнительных документов, которые могут потребоваться для последующего представления инспекционной группе.
Выявленные в ходе инспекции несоответствия подразделяются на критические, существенные и незначительные (или прочие):
КРИТИЧЕСКИЕ - несоответствия, которые негативно влияют на качество, целостность и достоверность данных клинического исследования либо оказывают негативное влияние на права, безопасность и благополучие субъектов исследования. Критические несоответствия подразумевают в том числе недопустимое качество данных, включая манипуляции и преднамеренное искажение данных, а также отсутствие первичной документации.
СУЩЕСТВЕННЫЕ - несоответствия, которые не подлежат классификации как критические, но способны негативно влиять на качество и целостность или качество и достоверность данных клинического исследования либо способны оказать неблагоприятное влияние на права, безопасность и благополучие субъектов исследования.
НЕЗНАЧИТЕЛЬНЫЕ (ПРОЧИЕ) - несоответствия, не оказывающие влияния на качество и целостность данных и не оказывающие неблагоприятного влияния на права, безопасность и благополучие субъектов исследования. Выявление таких несоответствий указывает на необходимость улучшения условий, процедур, процессов проведения клинических исследований, при этом множество таких нарушений в совокупности может классифицироваться как существенное.
Критические и существенные несоответствия требуют подготовки плана корректирующих и предупреждающий действий, а также отчета о его выполнении и предоставлении этих документов в фармацевтический инспекторат. Незначительные несоответствия не требуют подготовки плана корректирующих и предупреждающий действий, если иное не указано в инспекционном отчете.
Инспекционная группа анализирует материалы инспекции, контрольные листы или иные формы записей, копии документов, предоставленные инспектируемым субъектом, и готовит отчет об инспекции.
Отчет об инспекции содержит вывод о том, позволяет ли качество представленных данных использовать их при оценке заявления на регистрацию лекарственного препарата. При этом в инспекционном отчете указывается, какие несоответствия могут непосредственно влиять на оценку соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, а какие не имеют такого прямого влияния, но являются системными недостатками, то есть относятся к сфере применения Правил надлежащей клинической практики (например, стандартные операционные процедуры и процессы). Инспекторы по результатам выявленных несоответствий в инспекционном отчете формулируют соответствующие выводы. При необходимости в инспекционном отчете уточняется та часть клинического исследования, данные которой могут расцениваться как недостоверные.
Инспектируемый субъект, если применимо, в срок не позднее 20 рабочих дней с даты получения отчета об инспекции предоставляет в отдел фармацевтических инспекций ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России ответы, план корректирующих и предупреждающих действий и отчет об его реализации.
Инспекционная группа не позднее 15 рабочих дней с даты получения ответа осуществляет оценку представленной информации, оформляет резюме оценки в виде приложений к инспекционному отчету «Ответы инспектируемого субъекта», «Оценка ответов инспектируемого субъекта» и «Заключение по результатам фармацевтической инспекции клинического исследования». Вместе с отчетом об инспекции данные приложения формируют итоговый отчет об инспекции.
В случае непредставления в течение 20 рабочих дней с даты получения инспекционного отчета ответа инспектируемого субъекта на такой отчет руководителем инспекционной группы в приложениях «Ответы инспектируемого субъекта» и «Оценка ответов инспектируемого субъекта» к инспекционному отчету делается соответствующая запись.
Итоговый отчет составляется в трех экземплярах:
- один экземпляр направляется заявителю
- один экземпляр направляется в Департамент регулирования обращения лекарственных средств и медицинских изделий Минздрава России
- один экземпляр размещается в инспекционном досье
Схема и сроки проведения внеплановой инспекции
Отдел фармацевтических инспекций размещает сведения о проводимых инспекциях и результаты проведенных инспекции на официальном сайте ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.
В случае если до подготовки экспертного отчета по оценке лекарственного препарата, т.е. не позднее 100 рабочего дня от начала экспертизы, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России не получает сведения об инспекционном отчете, то инициируется запрос заявителю о предоставлении результатов инспектирования. Со дня направления данного запроса заявителю дальнейшая экспертиза приостанавливается (п.123 Решения 83).
Заявителю предоставляется не более 180 рабочих дней, не входящих в срок экспертизы, на предоставление ответа на указанный запрос (п.124 Решения 83).
При непредставлении в установленный срок заявителем запрошенных ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России результатов инспектирования экспертиза и регистрация лекарственного препарата прекращаются. О принятом решении ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России извещает заявителя и, если применимо, уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов в течение 14 рабочих дней с даты принятия такого решения в письменном и (или) электронном виде (п.125 Решения 83).